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    本發明係關於式(I)之□唑基-甲醚衍生物，□其中R1、R2、R3、R4及R5如說明書中所定義，其製備方法及其作為醫藥活性化合物之用途。
    公开号:TW201305151A
    申请号:TW100144916
    申请日:2011-12-06
    公开日:2013-02-01
    发明作者:Daniel Bur；Olivier Corminboeuf；Sylvaine Cren；Corinna Grisostomi；Xavier Leroy；Sylvia Richard-Bildstein
    申请人:Actelion Pharmaceuticals Ltd；
    IPC主号:C07D413-00
    专利说明:
    作為ALX受體促效劑之 唑基-甲醚衍生物
    本發明係關於式(I)之唑基-甲醚衍生物及其作為藥物之用途。本發明亦係關於相關態樣，包括製備化合物之方法、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物，且尤其為其作為ALX受體促效劑之用途。
    ALXR(別名脂氧素A4受體(Lipoxin A4 Receptor)、FPRL1、FPR2；已在WO 2003/082314中揭示其核苷酸序列SEQ ID NO:1及胺基酸序列SEQ ID NO:2)為G蛋白偶合受體家族之成員。發現ALXR可回應於高濃度甲醯基-甲硫胺酸-白胺醯基-苯丙胺酸肽而介導鈣移動。此外，發現脂質代謝物脂氧素A4(LXA4)及其類似物以高親和力結合ALXR且增加ALXR轉染細胞中之二十碳四烯酸產生及G蛋白活化(Chiang等人，Pharmacol. Rev.,2006,58,463-487)。已在多種疾病動物模型中評估LXA4之作用；且已證明LXA4具有有效消炎及促消退活性。LXA4或衍生物或穩定類似物顯示活體內活性之疾病模型為例如皮膚炎症、背氣囊(dorsal air pouch)、局部缺血/再灌注損傷、腹膜炎、結腸炎、系膜增生性腎炎、胸膜炎、哮喘、囊腫性纖維化、敗血症、角膜損傷、血管生成、牙周炎、角叉菜膠誘發之痛覺過敏及移植物抗宿主疾病(GvHD)(Schwab及Serhan,Current Opinion in Pharmacology,2006,414-420)。ALXR亦鑑別為多種肽之功能性受體，該等肽包括：朊病毒蛋白片段、來源於人類免疫缺乏病毒(HIV)-1LAI病毒株之gp120的肽及類澱粉蛋白-β 1-42(Ab42)(關於評述，參見Le等人，Protein Pept Lett.,2007,14,846-853)，且已提出其以若干種重要方式參與阿茲海默症(Alzheimer's Disease，AD)之發病機制(Yazawa等人，FASEB J.,2001,15,2454-2462)。活化巨噬細胞及小神經膠質細胞上之ALXR起始G蛋白介導之信號傳導級聯，該信號傳導級聯增加定向細胞遷移、吞噬作用及介體釋放。該等事件可造成單核細胞募集至過度產生及積累Ab42之AD腦患病區域中的老年斑附近。儘管可認為組織損傷部位白血球之積累為一種旨在清除有害因子(noxious agent)之先天性宿主反應，但活化之單核吞噬細胞亦釋放各種可能對神經元有毒性之物質(諸如超氧化物陰離子)。因此，ALXR可介導AD腦中由Ab42引發之促發炎性反應且加劇疾病進展。亦已報導humanin(HN)(一種具有神經保護能力之肽)可與單核吞噬細胞及神經元細胞株上之Ab42共享人類ALXR，且已提出HN之神經保護活性可能歸因於其競爭性佔據ALXR(Ying等人，J. Immunol.,2004,172,7078-7085)。
    ALXR促效劑之生物性質包括(但不限於)單核細胞/巨噬細胞/小神經膠質細胞/樹突狀細胞遷移/活化、嗜中性白血球遷移/活化、調節淋巴細胞活化、增殖及分化、調節炎症、調節細胞激素產生及/或釋放、調節促發炎性介體產生及/或釋放、調節免疫反應。
    本發明提供唑基-甲醚衍生物，其為人類ALX受體之非肽促效劑。該等化合物適用於預防或治療對調節ALX受體有反應之疾病，諸如發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、過敏性病狀、HIV介導之反轉錄病毒感染、心血管病症、神經炎症、神經病症、疼痛、朊病毒介導之疾病及類澱粉蛋白介導之病症(尤其為阿茲海默症)；此外其適用於預防或治療自體免疫性疾病及調節免疫反應(尤其由疫苗接種引發之免疫反應)。
    WO 2009/077990及WO 2010/143116中揭示其他胺基三唑衍生物，其亦為ALX受體促效劑。其他ALX受體促效劑揭示於WO 2009/077954及WO 2010/143158中。
    與WO 2009/077990中揭示之化合物不同，連接至烷氧基-烷基醚部分之雜芳基之種類對本發明所主張化合物之促效活性具有顯著較大的影響。此外，當在血漿穩定性分析中進行測試時，本發明化合物具有較高穩定性，從而可能在血漿存在下產生較弱共價結合。
    本發明之各種實施例提供於下文中：
    1)本發明係關於式(I)之唑基-甲醚衍生物，
    其中R 1 表示未經取代或經鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)氟烷基或(C1-C2)氟烷氧基單取代之苯基；R 2 表示氫、甲基或環丙基(且較佳為氫或甲基)；R 3 與R 4 相同且表示氫或甲基；且R 5 表示(C1-C2)烷基；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    實施例1)之式(I)化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。除非另外指出，否則雙鍵處之取代基可以(Z)或(E)組態存在。因此，式(I)化合物可以立體異構體混合物形式或較佳以純立體異構體形式存在。可以熟習此項技術者已知的方式分離立體異構體混合物。
    以下段落提供對本發明化合物之各種化學部分的定義，且除非另外明確闡述之定義提供較寬或較窄之定義，否則前述定義意欲一致地適用於整篇說明書及申請專利範圍。
    單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。術語「(Cx-Cy)烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基。舉例而言，(C1-C4)烷基含有1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
    在(C1-C4)烷基為苯基-之取代基之情況下，術語「(C1-C4)烷基」意謂如上文所定義之(C1-C4)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳為甲基。
    在「R 5 」表示「(C1-C2)烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C2)烷基。該等基團之實例為甲基及乙基。較佳為甲基。
    單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基-O-基團，其中烷基如先前所定義。術語「(Cx-Cy)烷氧基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷氧基。舉例而言，(C1-C4)烷氧基含有1至4個碳原子。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。較佳為甲氧基。
    術語「氟烷基」係指其中一或多個(且可能所有)氫原子經氟置換之含有一個或兩個碳原子之如先前所定義之烷基。術語「(Cx-Cy)氟烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之氟烷基。舉例而言，(C1-C2)氟烷基含有一個或兩個碳原子，其中1至5個氫原子經氟置換。氟烷基之代表性實例包括二氟甲基、三氟甲基及2,2,2-三氟乙基。較佳為(C1)氟烷基，諸如三氟甲基及二氟甲基。最佳為三氟甲基。
    術語「氟烷氧基」係指其中一或多個(且可能所有)氫原子經氟置換之含有一個或兩個碳原子之如先前所定義之烷氧基。術語「(Cx-Cy)氟烷氧基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之氟烷氧基。舉例而言，(C1-C2)氟烷氧基含有一個或兩個碳原子，其中1至5個氫原子經氟置換。氟烷氧基之代表性實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。較佳為(C1)氟烷氧基，諸如三氟甲氧基及二氟甲氧基。最佳為三氟甲氧基。
    術語鹵素意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氟、氯或溴且最佳為氟或氯。
    2)本發明之另一實施例係關於如實施例1)之唑基-甲醚衍生物，其中R 1 表示未經取代或經鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)氟烷基或(C1-C2)氟烷氧基單取代之苯基；R 2 表示氫、甲基或環丙基(且較佳為氫或甲基)；R 3 與R 4 相同且表示氫或甲基；且R 5 表示甲基；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    3)本發明之另一實施例係關於如實施例1)之唑基-甲醚衍生物，其中R 1 表示未經取代或經氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單取代(且較佳為未經取代或經氟、氯、甲基或三氟甲基單取代)之苯基；R 2 表示氫或甲基(且較佳為甲基)；R 3 與R 4 相同且表示氫或甲基；且R 5 表示甲基；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    4)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至3)中任一項之唑基-甲醚衍生物，其中R 1 表示未經取代或經氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單取代之苯基；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    5)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至3)中任一項之唑基-甲醚衍生物，其中R 1 表示未經取代或經鹵素或(C1-C4)烷基單取代(且較佳為未經取代或經氟、氯或甲基單取代)之苯基；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    6)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至3)中任一項之唑基-甲醚衍生物，其中R 1 表示未經取代或經(C1-C4)烷基單取代(且較佳為經甲基單取代)之苯基；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    7)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之唑基-甲醚衍生物，其中在R 1 表示經單取代之苯基之情況下，該苯基於間位處經取代；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    8)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一項之唑基-甲醚衍生物，其中R 2 表示氫或甲基；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    9)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一項之唑基-甲醚衍生物，其中R 2 表示氫；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    10)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一項之唑基-甲醚衍生物，其中R 2 表示甲基及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    11)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至10)中任一項之唑基-甲醚衍生物，其中R 3 及R 4 均表示氫；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    12)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至10)中任一項之唑基-甲醚衍生物，其中R 3 及R 4 均表示甲基；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    13)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至12)中任一項之唑基-甲醚衍生物，其中R 5 表示甲基；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    14)較佳的如實施例1)中定義之式(I)化合物選自由以下組成之群：N-(2-((4-(2-甲氧基丙-2-基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺；N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺；N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-苯基唑-4-甲醯胺；5-(3-氯苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)唑-4-甲醯胺；5-(3-氯苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)唑-4-甲醯胺；N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)唑-4-甲醯胺；N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；5-(3-氟苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺；N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)唑-4-甲醯胺；2-環丙基-N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺；及N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯基唑-4-甲醯胺；或該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    15)其他較佳的如實施例1)中定義之式(I)化合物選自由以下組成之群：N-(2-((4-(乙氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺；及N-(2-((4-(乙氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯基唑-4-甲醯胺；或該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
    本發明亦包括經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合物，除一或多個原子各自置換為具有相同原子序數但原子質量不同於自然界中通常發現之原子質量的原子外，該等化合物與式(I)化合物相同。經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合物及其鹽屬於本發明之範疇內。用較重同位素2H(氘)取代氫可產生較高代謝穩定性，從而例如使活體內半衰期增加或劑量需求減少，或可導致對細胞色素P450酶之抑制降低，從而例如產生改良之安全型態。在本發明之一個實施例中，式(I)化合物未經同位素標記，或其僅用一或多個氘原子標記。在一子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。經同位素標記之式(I)化合物可類似於下文所述之方法，但使用合適試劑或起始物質之適當同位素變體來製備。
    術語「醫藥學上可接受之鹽」係指無毒之無機或有機酸及/或鹼加成鹽，參考文獻例如「Salt selection for basic drugs」,Int. J. Pharm.(1986),33,201-217。
    在化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及其類似物使用複數形式的情況下，此複數形式亦意欲意謂單一化合物、鹽或其類似物。
    實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適合用作藥物。詳言之，式(I)化合物調節ALX受體，亦即其充當ALX受體促效劑，且適用於預防或治療對ALX受體活化有反應之疾病，諸如發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、過敏性病狀、HIV介導之反轉錄病毒感染、心血管病症、神經炎症、神經病症、疼痛、朊病毒介導之疾病及類澱粉蛋白介導之病症(尤其為阿茲海默症)；此外其適用於調節免疫反應(尤其由疫苗接種引發之免疫反應)。式(I)化合物尤其適用於預防或治療諸如以下之疾病：發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、過敏性病狀、心血管病症、神經炎症、神經病症、疼痛、朊病毒介導之疾病及類澱粉蛋白介導之病症(尤其為阿茲海默症)。
    詳言之，實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療選自發炎性疾病、阻塞性氣管疾病及過敏性病狀之疾病。
    發炎性疾病、阻塞性氣管疾病及過敏性病狀包括(但不限於)以下疾病及病症群中之一者、若干者或全部：
    1)急性肺損傷(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺病(COPD或COLD)或慢性阻塞性氣管疾病(COAD)，包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難；氣腫；以及因其他藥物療法(尤其其他吸入藥物療法)引起之氣管過度反應性加劇。發炎性疾病、阻塞性氣管疾病及過敏性病狀尤其包括COPD、COAD及COLD。
    2)其他發炎性疾病、阻塞性氣管疾病及過敏性病狀包括任何類型或起因之支氣管炎。
    3)其他發炎性疾病、阻塞性氣管疾病及過敏性病狀包括任何類型或起因之支氣管擴張症及肺塵埃沈著病。
    4)其他發炎性疾病、阻塞性氣管疾病及過敏性病狀包括任何類型或起因之哮喘，包括內因性(非過敏性)哮喘及外因性(過敏性)哮喘、控制型哮喘、不受控型哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌性感染後誘發之哮喘。
    5)在另一實施例中，實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽尤其適用於預防或治療發炎性疾病。發炎性疾病包括以下疾病及病症群中之一者、若干者或全部：
    5a)詳言之，發炎性疾病係指嗜中性白血球相關病症，尤其氣管之嗜中性白血球相關病症，包括影響氣管及/或肺之嗜中性白血球過多症。其他嗜中性白血球相關病症亦包括牙周炎、絲球體腎炎及囊腫性纖維化。
    5b)其他發炎性疾病包括皮膚病，諸如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、疱疹樣皮炎、硬皮病、過敏性血管炎、蕁麻疹、紅斑狼瘡及表皮鬆解。
    5c)其他發炎性疾病亦與具有發炎性組分之疾病或病狀有關。具有發炎性組分之疾病或病狀包括(但不限於)影響眼睛之疾病及病狀，諸如葡萄膜炎(前部、中間及後部)、白塞氏症候群葡萄膜炎(Behet syndromeuveitis)、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎、休格連氏症候群乾燥性角膜結膜炎(Sjgren syndrome keratoconjunctivitis sicca)及春季結膜炎(且尤其為結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎)；影響鼻之疾病，包括鼻炎及過敏性鼻炎(且尤其為過敏性鼻炎)；及涉及自體免疫性反應或具有自體免疫性組分或病因之發炎性疾病，諸如全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、白塞氏症候群(Behcet syndrome)、休格連氏症候群(Sjgren syndrome)、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉牙腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-瓊森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、自體免疫性發炎性腸道疾病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))、內分泌眼病、慢性過敏性肺炎、原發性膽汁性肝硬化、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎及絲球體腎炎(且尤其為全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉牙腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-瓊森症候群、特發性口炎性腹瀉、自體免疫性發炎性腸道疾病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏症)、內分泌眼病、慢性過敏性肺炎、原發性膽汁性肝硬化、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎及絲球體腎炎)。
    5d)涉及自體免疫性反應或具有自體免疫性組分或病因之其他發炎性疾病包括類風濕性關節炎、橋本氏甲狀腺(Hashimoto's thyroid)及I型或II型糖尿病。
    此外，實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療器官或組織移植排斥反應，例如治療心臟、肺、組合心肺、肝臟、腎臟、胰臟、皮膚或角膜移植物之接受者，及預防移植物抗宿主疾病(諸如有時在骨髓移植之後發生的移植物抗宿主疾病)，尤其適用於治療急性或慢性同種異體移植及異種移植排斥反應或移植產生胰島素之細胞(例如胰島細胞)。
    此外，實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療HIV介導之反轉錄病毒感染。
    HIV介導之反轉錄病毒感染包括(但不限於)由HIV-1及HIV-2病毒株(諸如GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309)引起的疾病及病症之群中之一者、若干者或全部。
    此外，實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療心血管病症。
    心血管病症係指心血管樹(包括心臟)之一或多種疾病病況及附屬器官之疾病。心血管樹之疾病病況及附屬器官之疾病包括(但不限於)心肌病症(心肌病或心肌炎)，諸如特發性心肌病、代謝心肌病，其包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘發之心肌病、缺血性心肌病及高血壓性心肌病；主要血管(諸如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、股動脈及膕動脈)之動脈粥樣化病症(大血管疾病)；小血管(諸如視網膜小動脈、腎小球小動脈、神經滋養血管(vasa nervorum)、心臟小動脈以及眼睛、腎臟、心臟及中樞與周邊神經系統之相關毛細血管床)之中毒性、藥物誘發性及代謝性(包括高血壓性及/或糖尿病性)病症(微血管疾病)；及主要血管(諸如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、股動脈及膕動脈)之動脈粥樣化病變的斑塊破裂。
    此外，實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療神經炎症。神經炎症係指細胞信號傳導分子產生；神經膠質或神經膠質活化路徑及反應、促發炎性細胞激素或趨化因子之活化；星形膠質細胞或星形膠質細胞活化路徑及反應之活化；微神經膠質或微神經膠質活化路徑及反應、氧化應力相關反應(諸如氧化氮合成酶產生及氧化氮積累)、急性期蛋白之活化；突觸素(synaptophysin)及突觸後緻密蛋白95(PSD-95)、補體級聯組分之損失；突觸功能、蛋白激酶活性(例如死亡相關之蛋白激酶活性)之損失或降低；行為缺陷；細胞損傷(例如神經元細胞損傷)；細胞死亡(例如神經元細胞死亡)；及/或類澱粉蛋白斑塊的類澱粉蛋白β沈積。
    此外，實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療神經病症。
    詳言之，神經病症包括(但不限於)癲癇症、中風、大腦缺血、腦性癱瘓、復發緩解型多發性硬化、進行性多發性硬化、視神經脊髓炎、臨床分離症候群、阿爾珀斯病(Alpers' disease)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、老年癡呆症、路易體性癡呆(dementia with Lewy bodies)、萊特症候群(Rett syndrome)、脊髓創傷、創傷性腦損傷、三叉神經痛、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、格-巴二氏症候群(Guillain-Barr syndrome)、舌咽神經痛、伯耳氏癱瘓(Bell's palsy)、重症肌無力、肌肉萎縮、進行性肌肉萎縮、進行性延髓遺傳性肌肉萎縮、椎間盤突出、破裂或脫垂症候群、頸脊椎病、叢病症(plexus disorder)、胸廓出口損壞症候群、周邊神經病變、輕度認知功能下降、認知功能下降、阿茲海默症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、脊髓性肌肉萎縮、聚麩醯胺酸疾病(諸如脊髓延髓性肌肉萎縮(肯尼迪氏病(Kennedy disease))、1型、2型、3型(馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease))、6型、7型、17型脊髓小腦共濟失調及腦型瘧疾(且尤其為癲癇症、中風、大腦缺血、腦性癱瘓、復發緩解型多發性硬化、進行性多發性硬化、阿爾珀斯病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、老年癡呆症、路易體性癡呆、萊特症候群、脊髓創傷、創傷性腦損傷、三叉神經痛、舌咽神經痛、伯耳氏癱瘓、重症肌無力、肌肉萎縮、進行性肌肉萎縮、進行性延髓遺傳性肌肉萎縮、椎間盤突出、破裂或脫垂症候群、頸脊椎病、叢病症、胸廓出口損壞症候群、周邊神經病變、輕度認知功能下降、認知功能下降、阿茲海默症、帕金森氏病及亨廷頓氏舞蹈病)。
    此外，實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療疼痛。疼痛包括(但不限於)神經痛，例如以下病狀：諸如糖尿病性神經病變、疱疹後神經痛、三叉神經痛、疼痛性糖尿病多神經病變、中風後疼痛、切除術後疼痛、骨髓病性或神經根病性疼痛、非典型顏面疼痛及灼性神經痛樣症候群。
    此外，實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療朊病毒介導之疾病。朊病毒介導之疾病(亦稱為可傳播性海綿狀腦病(TSE))包括(但不限於)庫魯症(kuru)、格-斯-斯症候群(Gerstmann-Strussler-Scheinker syndrome，GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob Disease，CJD)。
    此外，實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療類澱粉蛋白介導之病症。類澱粉蛋白介導之病症定義為由類澱粉蛋白或類澱粉樣蛋白引起或與其相關之疾病及病症。由類澱粉蛋白或類澱粉樣蛋白引起或與其相關之疾病及病症包括(但不限於)阿茲海默症(AD)，包括特徵為喪失認知記憶能力之疾病或病狀，諸如輕度認知障礙(MCI)；路易體性癡呆；唐氏症候群(Down's syndrome)；出現澱粉樣變性之腦出血。在另一實施例中，由類澱粉蛋白或類澱粉樣蛋白引起或與其相關之疾病及病症包括進行性核上麻痺、類澱粉蛋白輕鏈澱粉樣變性病、家族性類澱粉神經病變、多發性硬化症、庫賈氏症、帕金森氏病、血管性癡呆、HIV相關性癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、包涵體肌炎(IBM)、成年發作型糖尿病及老年心臟澱粉樣變性病(且尤其為進行性核上麻痺、多發性硬化症、庫賈氏症、帕金森氏病、HIV相關性癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、包涵體肌炎(IBM)、成年發作型糖尿病及老年心臟澱粉樣變性病)。
    此外，實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於調節免疫反應。
    調節免疫反應包括(但不限於)基於投與個體至少一種抗原及至少一種實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物的方法。在一些情況下，首先投與含抗原組合物，接著投與至少一種實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物。在其他情況下，最後投與含抗原組合物。不同組合物可同時投與，依序接連投與或按時間分開投與。提供該等方法及組合物用於治療性及預防性免疫(亦即有意誘發、增強、強化或調節適應性及/或先天性免疫反應)。特定優勢可包括以下中之一或多者：
    1)相較於僅投與抗原，在投與至少一種實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗原之後使免疫反應加速；
    2)對少量抗原(例如毒素或病原體)或慣常不能誘發強免疫反應之抗原的敏感性提高；及
    3)更有效之抗腫瘤療法。
    此外，實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療囊腫性纖維化、肺纖維化、肺部高血壓、創口癒合、糖尿病性腎病變，減少移植組織之炎症或由病原生物體引起之發炎性疾病。
    實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽尤其適用於預防或治療選自以下疾病及病症群中之一者、若干者或全部的疾病：
    1)發炎性疾病、阻塞性氣管疾病及過敏性病狀，諸如急性肺損傷(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺病(COPD或COLD)或慢性阻塞性氣管疾病(COAD)，包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難；及任何類型或起因之哮喘，包括內因性(非過敏性)哮喘及外因性(過敏性)哮喘、控制型哮喘、不受控型哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌性感染後誘發之哮喘(且尤其為急性肺損傷(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；及任何類型或起因之哮喘，包括內因性(非過敏性)哮喘及外因性(過敏性)哮喘、控制型哮喘、不受控型哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌性感染後誘發之哮喘)；
    2)發炎性疾病，諸如嗜中性白血球相關病症，尤其氣管之嗜中性白血球相關病症，包括影響氣管及/或肺之嗜中性白血球過多症；牙周炎；絲球體腎炎；囊腫性纖維化；及皮膚病，諸如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、疱疹樣皮炎、硬皮病、過敏性血管炎、蕁麻疹、紅斑狼瘡及表皮鬆解；
    3)具有發炎性組分之疾病，諸如影響眼睛之疾病及病狀，諸如結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎；涉及自體免疫性反應或具有自體免疫性組分或病因之發炎性疾病；及自體免疫性發炎性腸道疾病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏症)；
    4)HIV介導之反轉錄病毒感染，諸如由HIV-1及HIV-2病毒株(諸如GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309)引起之疾病及病症；
    5)神經炎症，其係指細胞信號傳導分子產生；神經膠質或神經膠質活化路徑及反應、促發炎性細胞激素或趨化因子之活化；星形膠質細胞或星形膠質細胞活化路徑及反應之活化；微神經膠質或微神經膠質活化路徑及反應、氧化應力相關反應之活化，諸如類澱粉蛋白斑塊的類澱粉蛋白β沈積；
    6)神經病症，諸如中風、大腦缺血、阿茲海默症及帕金森氏病；
    7)朊病毒介導之疾病(亦稱為可傳播性海綿狀腦病(TSE))，諸如庫魯症、格-斯-斯症候群(GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及庫賈氏症(CJD)；
    8)類澱粉蛋白介導之病症；
    9)囊腫性纖維化、創口癒合及由病原生物體引起之發炎性疾病。
    本發明亦係關於實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療及/或預防上述疾病之醫藥組合物。
    本發明亦係關於實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽以及醫藥組合物及調配物。
    本發明之醫藥組合物含有作為活性劑的至少一種實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)及視情況選用之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑。
    實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈用於經腸(尤其諸如經口)投藥或非經腸投藥(包括局部施用或吸入)之醫藥組合物形式。
    可以任何熟習此項技術者熟知的方式(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由使所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽視情況與其他有治療價值之物質的組合與合適無毒、惰性、治療上相容之固體或液體載劑物質及必要時常用醫藥佐劑一起製成蓋倫投藥劑型(galenical ad ministration form)來進行醫藥組合物之製備。
    本發明亦係關於預防或治療本文中提及之疾病或病症之方法，其包含投與個體醫藥活性量之實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
    適當及適宜時，本文中任何對式(I)化合物之提及應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其為醫藥學上可接受之鹽)。關於式(I)化合物說明之較佳情形在加以必要變更的情況下當然適用於式(I)化合物之鹽及醫藥學上可接受之鹽。相同情況亦適用於作為藥劑之該等化合物、含有該等化合物作為活性成分之醫藥組合物或該等化合物用於製造用以治療本發明之疾病之藥劑的用途。
    除非關於溫度使用，否則在本申請案中置於數值「X」前方之術語「約」(或者「大約」)係指自X減去X之10%延伸至X加上X之10%的區間，且較佳指自X減去X之5%延伸至X加上X之5%的區間。在溫度之特定情況下，在本申請案中置於溫度「Y」前方之術語「約」(或者「大約」)係指自溫度Y減去10℃延伸至Y加上10℃之區間，且較佳指自Y減去5℃延伸至Y加上5℃之區間。此外，如本文中所用之術語「室溫」(rt)係指約25℃之溫度。
    當使用詞語「在…之間」描述數值範圍時，應理解，所述範圍之端點明確包括於該範圍中。舉例而言：若溫度範圍描述為介於40℃與80℃之間，則此意謂端點40℃及80℃包括於該範圍中；或若變數定義為介於1與4之間的整數，則此意謂變數為整數1、2、3或4。
    式(I)化合物可藉由以下所給之方法、藉由實例中所給之方法或藉由類似方法製造。雖然最佳反應條件可隨所用之特定反應物或溶劑而改變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
    若未另外說明，則通用基團R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及R 5 如關於式(I)所定義。所使用之其他縮寫於實驗部分中定義。
    視所用反應條件而定，醇與甲烷磺醯氯(Ms-Cl)之反應可形成各別氯化物或各別甲磺酸酯衍生物；在此項技術中熟知，該等反應條件之很小變化已可能對該等反應之結果產生影響；應理解，通常兩種試劑(氯化物與甲磺酸酯)均可能適用作下述反應中之親電子劑。 A.合成最終產物
    A.a)可在約室溫之溫度下於合適溶劑(諸如CH2Cl2)中在鹼(諸如Et3N或DIPEA)存在下自結構1之胺藉由與適當羧酸氯化物反應來製備式(I)化合物。可在約室溫之溫度下於合適溶劑(諸如甲苯)中在DMF存在下自結構5之相應羧酸藉由與諸如乙二醯氯之試劑反應來製備適當羧酸氯化物。或者，可在約室溫之溫度下於合適溶劑(諸如CH2Cl2(或CH2Cl2與DMF之混合物))中在鹼(諸如DIPEA或Et3N)存在下使用標準醯胺偶合條件(諸如EDC/HOBt/DMAP或TBTU或HBTU或PyBOP)使結構1之胺與結構5之適當羧酸偶合，以得到式(I)化合物。
    B.合成中間物
    可自結構2之化合物藉由在約室溫之溫度下於合適溶劑(諸如MeOH或EtOH)中在金屬催化劑(諸如Pd/C、Pt/C或PtO2)存在下以氫化作用還原硝基，或藉由在室溫至約95℃範圍內之溫度下於溶劑混合物(諸如H2O/EtOH)中在氯化銨存在下用金屬(諸如鐵)進行還原來獲得結構1之化合物。
    可藉由在約室溫或80℃之溫度下於溶劑(諸如丙酮或AcCN)中在鹼(諸如K2CO3或Cs2CO3)存在下使結構3之化合物與4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(T. E. Eagles等人，Organic preparations and procedures 2(2),117-119,1970；P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8,51-56,1971)反應(添加或不添加溴化四丁基銨)來製備結構2之化合物。或者，反應可在約室溫或50℃之溫度下於溶劑(諸如DMF、丙酮或兩者之混合物)中在鹼(諸如DIPEA)存在下進行。
    可藉由在諸如CH2Cl2之溶劑中在氧化銀(I)(Ag2O)存在下利用烷基碘化物對結構4之醇進行烷基化來製備結構3之化合物。
    可藉由在低於室溫之溫度下(較佳約-78℃)於諸如THF之溶劑中向2-(氯甲基)唑-4-甲酸甲酯中添加甲基格林納試劑(methyl Grignard reagent)(Organic Process Research & Development 2001,5,37-44)，或藉由在約0℃之溫度下於諸如CH2Cl2之溶劑中添加三甲基鋁試劑來製備其中R3及R4表示甲基的結構4之化合物。
    可藉由在約0℃之溫度下於諸如THF之溶劑中使用氫化二異丁基鋁或LiAlH4還原2-(氯甲基)唑-4-甲酸甲酯來製備其中R3及R4表示氫的結構4之化合物。
    結構5之酸可購得，在此項技術中熟知或可根據WO 2009/077990(第112至116頁)中描述之方法或類似方法製備。
    實驗部分 縮寫(如本文及以上說明書中所用)：
    Ac　乙醯基
    AcCN　乙腈
    AlMe3　三甲基鋁
    aq.　水性
    COAD　慢性阻塞性氣管疾病
    COLD　慢性阻塞性肺病(chronic obstructive lung disease)
    COPD　慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary　disease)
    DAD　二極體陣列偵測器
    DCC　N,N'-二環己基碳化二亞胺
    dcm　每分鐘之衰變數
    DIPEA　二異丙基乙胺
    DiBAL-H　氫化二異丁基鋁
    DMAP　4-N,N-二甲基胺基吡啶
    DMEM　杜貝克改良伊格爾培養基(dulbecco's　modified　eagle's medium)
    DMF　二甲基甲醯胺
    DMSO　二甲亞碸
    EA　乙酸乙酯
    EC50　最大有效濃度之一半
    EDC　N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽
    ELSD　蒸發光散射偵測
    eq.　當量
    Et　乙基
    Ether或Et2O　乙醚
    Et3N　三乙胺
    EtOH　乙醇
    FC　急驟矽膠管柱層析
    FLIPR　螢光成像板讀取器
    FPRL1　類甲醯肽受體1
    GSH　麩胱甘肽
    h　小時
    HBTU　六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
    (Hank's)BSS　(亨克氏(hanks'))平衡鹽溶液
    hept　庚烷
    HIV　人類免疫缺乏病毒
    HLM　人類肝微粒體
    HOBt　羥基苯并三唑
    HPLC　高效液相層析
    IU　國際單位
    LC-MS　液相層析-質譜分析
    lem　發射波長
    lex　激發波長
    Me　甲基
    MeOH　甲醇
    min　分鐘
    mM　毫莫耳濃度
    μm　微莫耳濃度
    MS　質譜分析
    Ms　甲烷磺醯基
    NADPH　菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
    nm　奈米
    nM　奈莫耳濃度
    NMR　核磁共振
    org.　有機
    p　對
    PG　保護基
    PTFE　聚四氟乙烯
    PyBOP　六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶鏻
    若歇耳鹽　酒石酸鉀鈉
    (Rochelle's salt)
    RCP　放射化學純度
    rf　滯留因數
    rpm　每分鐘之轉數
    rt　室溫
    sat.　飽和
    SDS　十二烷基硫酸鈉
    sol.　溶液
    TBAF　氟化四正丁基銨
    TBDMS　第三丁基二甲基矽烷基
    TBTU　四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
    TFA　三氟乙酸
    THF　四氫呋喃
    TLC　薄層層析
    tR　滯留時間
    UV　紫外線
    Vis　可見 I化學反應
    通則。所有溫度均以攝氏度(℃)表示。除非另有說明，否則反應在室溫下進行。
    用0.2 mm板：Merck，矽膠60F254進行分析型薄層層析(TLC)。用0.2 mm或0.5 mm板：Merck，矽膠60 F254進行製備型薄層層析(TLC)。用UV或用KMnO4(3 g)、K2CO3(20 g)、5% NaOH(3 mL)及H2O(300 mL)之溶液在後續加熱下進行偵測。
    使用矽膠60 Merck(0.063-0.200 mm)或Macherey-Nagel矽膠(0.063-0.200 mm)進行急驟管柱層析(FC)及過濾；用EA、庚烷、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH或其混合物進行溶離。
    LC-MS條件10(若未另外說明)：分析型：Dionex HPG-3000二元泵，MS：Thermo MSQ MS，DAD：Dionex PDA 3000，ELSD：PolymerLab ELS 2100。管柱：來自Sigma-Aldrich之Ascentis ExpressC18 2.7 μm，2.1×30 mm ID，於Dionex TCC-3000區室中恆溫。溶離劑：A:H2O+0.05% NH4OH+2% AcCN；B:AcCN。方法：梯度：經2.00分鐘5% B→95% B。流速：1.8 mL/min。偵測：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分鐘給出。
    LC-MS條件02(若未另外說明)：分析型：具有Agilent 1100二元泵及DAD之Thermo Finnigan MSQ Plus MS。管柱：來自Agilent Technologies之Zorbax SB-AQ 5 μm，4.6×50 mm ID。溶離劑：A:H2O+0.04% TFA；B:AcCN；梯度：經1分鐘5% B→95% B。流速：4.50 mL/min。偵測：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分鐘給出。
    LC-MS條件04(若未另外說明)：分析型：Dionex P680，MS: Thermo MSQ Plus，DAD: Agilent G1315A，ELSD: Sedere Sedex 85。管柱：Waters XBridge C18 5 μm，4.6×50 mm。溶離劑：A：水/NH3([NH3]=13 mmol)；B：AcCN。方法：梯度：經0.75分鐘5% B→95% B。流速：4.5 mL/min。偵測：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分鐘給出。
    LC-MS條件06(若未另外說明)分析型：泵：Dionex HPG-3200RS，MS: Thermo MSQ Plus，DAD: Dionex DAD-3000RS，ELSD: Sedere Sedex 85。管柱：來自Waters之Atlantis T3 5 μm，4.6×30 mm ID，於Dionex TCC-3200區室中恆溫(40℃)。溶離劑：A:H2O+0.04% TFA；B:AcCN。方法：梯度：經1.00分鐘5% B→95% B。流速：4.5 mL/min。偵測：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分鐘給出。
    LC-MS條件07(若未另外說明)分析型：泵：Dionex HPG-3200RS，MS: Thermo Finnigan MSQ Plus，DAD: Dionex DAD-3000RS，ELSD: Sedere Sedex 85。管柱：來自Agilent Technologies之Zorbax SB-AQ 3.5 μm，4.6×50 mm ID，於Dionex TCC-3200區室中恆溫(40℃)。溶離劑：A:H2O+0.04% TFA；B:AcCN；梯度：經1分鐘5% B→95% B。流速：4.50 mL/min。偵測：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分鐘給出。
    製備型HPLC：來自Waters之X-Bridge C18 5μm，50×19 mm ID。溶離劑：A：H2O+0.5% NH4OH；B:AcCN；梯度：經5分鐘10% B→90% B。流速：40.0 mL/min。偵測：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分鐘給出。
    NMR: Bruker Avance 400(400 MHz)；Varian Mercury 300(300 MHz)；化學位移相對於所用溶劑以ppm表示；多重性：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，hex=六重峰，hept=七重峰，m=多重峰，br=寬峰，偶合常數以Hz表示。
    以下實例說明本發明但完全不限制其範疇。 一般程序一般程序1(GP1)：醯胺偶合：
    在配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之小瓶中，相繼用a)含0.4 M 2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(0.1 mmol，1.0當量)之CH2Cl2/DMF之4:1混合物(0.25 mL)，b)HOBT(2.0當量)、DMAP(0.25當量)及DIPEA(2.0當量)於CH2Cl2(0.25 mL)中之混合物，及c)含EDC(1.5當量)之CH2Cl2(0.5 mL)處理所需酸(1.5當量)。接著在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。所得溶液裝入用水(0.6 mL)調節之來自International Sorbent Technology之含有矽藻土之注射器(isolute HM-N)(800 mg)中，且注射器用CH2Cl2(5×1 mL)洗滌。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化得到所需物質。 合成參考化合物參考化合物1： N-(2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(9.8 mg，0.08 mmol)、HOBt(52 mg，0.39 mmol)、EDC(154 mg，0.81 mmol)及DIPEA(0.22 mL，1.3 mmol)處理2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第112頁)(70.0 mg，0.32 mmol)於CH2Cl2(1.5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著添加2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(73 mg，0.32 mmol)於CH2Cl2(1.5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(5.0 mL)稀釋，分離各層且有機相用水(5.0 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(4:6庚烷-EA)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(4:6庚烷-EA)=0.29。LC-MS條件07：tR=0.94 min，[M+H]+=425.09。 參考化合物2： N-(2-((5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(8.5 mg，0.07 mmol)、HOBt(45.6 mg，0.34 mmol)、EDC(135 mg，0.70 mmol)及DIPEA(0.19 mL，1.12 mmol)處理2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第112頁)(61.0 mg，0.28 mmol)於CH2Cl2(1.5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著添加2-((5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(63 mg，0.28 mmol)於CH2Cl2(1.5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(5.0 mL)稀釋，分離各層且有機相用水(5.0 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(4：6庚烷-EA)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(4：6庚烷-EA)=0.29。LC-MS-條件07：tR=0.92 min，[M+H]+=425.09。 參考化合物3： N-(2-((5-(甲氧基甲基)呋喃-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯基唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(8.1 mg，0.07 mmol)、HOBt(42.8 mg，0.32 mmol)、EDC(127 mg，0.66 mmol)及DIPEA(0.2 mL，1.17 mmol)處理市售5-苯基唑-4-甲酸(52 mg，0.26 mmol)於CH2Cl2(3.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著添加2-((5-(甲氧基甲基)呋喃-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(55 mg，0.26 mmol)於CH2Cl2(3.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(10.0mL)稀釋，分離各層且有機相相繼用水(10.0 mL)及鹽水(10.0 mL)洗滌且經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(6:4庚烷-EA)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(6:4庚烷-EA)=0.23。LC-MS條件07：tR=0.87 min，[M+H]+=380.26。 參考化合物4： N-(2-((5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯基唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(19 mg，0.15 mmol)、HOBt(103 mg，0.74 mmol)、EDC(301 mg，1.54 mmol)及DIPEA(0.5 mL，2.17 mmol)處理市售5-苯基唑-4-甲酸(120 mg，0.62 mmol)於CH2Cl2(4.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。接著添加2-((5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(131 mg，0.61 mmol)於CH2Cl2(8.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(15.0 mL)稀釋，分離各層且有機相用1 N HCl(15.0 mL)、水(15.0 mL)洗滌且隨後用鹽水(15.0 mL)洗滌且經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(梯度自85:15庚烷-EA至70:30庚烷-EA)純化殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物。TLC：滯留因數(7:3庚烷-EA)=0.2。LC-MS條件07：tR=0.90 min，[M+H]+=396.03。 參考化合物5： N-(2-((4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯基唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(10 mg，0.08 mmol)、HOBt(55 mg，0.39 mmol)、EDC(157 mg，0.82 mmol)及DIPEA(0.25 mL，1.48 mmol)處理市售5-苯基唑-4-甲酸(64 mg，0.33 mmol)於CH2Cl2(3.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。接著添加2-((4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(74 mg，0.33 mmol)於CH2Cl2(3.5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(10.0 mL)稀釋，分離各層且有機相用1 N HCl(15.0 mL)、水(10.0 mL)洗滌且隨後用鹽水(10.0 mL)洗滌且經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(梯度自90:10庚烷-EA至60:40庚烷-EA)純化殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物。TLC：滯留因數(7:3庚烷-EA)=0.15。LC-MS條件07：tR=0.83 min，[M+H]+=397.21。 參考化合物6： N-(2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯基唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(6.6 mg，0.05 mmol)、HOBt(36 mg，0.26 mmol)、EDC(102 mg，0.53 mmol)及DIPEA(0.16 mL，0.96 mmol)處理市售5-苯基唑-4-甲酸(42 mg，0.21 mmol)於CH2Cl2(3.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物45分鐘。接著添加2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(48 mg，0.21 mmol)於CH2Cl2(3.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(15.0 mL)稀釋，分離各層且有機相用1 N HCl(10.0 mL)、水(5.0 mL)洗滌且隨後用鹽水(10.0 mL)洗滌且經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(60:40庚烷-EA)純化殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物。TLC：滯留因數(7:3庚烷-EA)=0.15。LC-MS條件07：tR=0.83 min，[M+H]+=397.23。 參考化合物7： N-(2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯基唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(4.8 mg，0.04 mmol)、HOBt(26 mg，0.19 mmol)、EDC(76 mg，0.40 mmol)及DIPEA(0.11 mL，0.63 mmol)處理市售5-苯基唑-4-甲酸(30.0 mg，0.16 mmol)於CH2Cl2(1.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著添加2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(36 mg，0.16 mmol)於CH2Cl2(0.6 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化殘餘物得到呈米色固體狀之標題化合物。TLC：滯留因數(4:6庚烷-EA)=0.30。LC-MS條件07：tR=0.87 min，[M+H]+=397.39。 參考化合物8： N-(2-((5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯基唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(4.8 mg，0.04 mmol)、HOBt(26 mg，0.19 mmol)、EDC(76 mg，0.40 mmol)及DIPEA(0.11 mL，0.63 mmol)處理市售5-苯基唑-4-甲酸(30 mg，0.16 mmol)於CH2Cl2(1.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著添加2-((5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(36 mg，0.16 mmol)於CH2Cl2(0.6 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC：滯留因數(4:6庚烷-EA)=0.31。LC-MS條件07：tR=0.85 min，[M+H]+=397.40。 參考化合物9： N-(2-((2-(2-甲氧基丙-2-基)唑-4-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯基唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(3.0 mg，0.02 mmol)、HOBt(15.7 mg，0.12 mmol)、EDC(46.5 mg，0.24 mmol)及DIPEA(0.07 mL，0.39 mmol)處理市售5-苯基唑-4-甲酸(18 mg，0.10 mmol)於CH2Cl2(1.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物45分鐘。接著添加2-((2-(2-甲氧基丙-2-基)唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(23.0 mg，0.10 mmol)於CH2Cl2(0.5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(10.0 mL)稀釋，分離各層且有機相用水(5.0 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(50:50庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC：滯留因數(50:50庚烷-EA)=0.27。LC-MS條件07：tR=0.86 min，[M+H]+=408.89。 參考化合物10： N-(2-((2-(甲氧基甲基)唑-4-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(2 mg，0.02 mmol)、HOBt(10 mg，0.08 mmol)、EDC(31 mg，0.16 mmol)及DIPEA(0.04 mL，0.26 mmol)處理2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第112頁)(14 mg，0.06 mmol)於CH2Cl2(0.3 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物45分鐘。接著添加2-((2-(甲氧基甲基)唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(13 mg，0.06 mmol)於CH2Cl2(0.3 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(5 mL)稀釋，有機相用水(5 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:2庚烷-EA)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(1:2庚烷-EA)=0.36。LC-MS條件07：tR=0.88 min，[M+H]+=408.69。 參考化合物11： N-(2-((4-乙醯基唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(82 mg，0.68 mmol)、HOBt(441 mg，3.62 mmol)、EDC(1.3 g，6.79 mmol)及DIPEA(1.8 mL，10.86 mmol)處理2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第112頁)(590 mg，2.72 mmol)於CH2Cl2(20 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著添加1-(2-((4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)唑-4-基)乙酮(WO 2009/077990，第105頁)(562 mg，2.72 mmol)於CH2Cl2(7.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(50 mL)稀釋，有機相用水(50 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(4:6庚烷-EA)純化殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物：TLC：滯留因數(4:6庚烷-EA)=0.35。LC-MS條件07：tR=0.88 min，[M+H]+=407.05。 合成中間物2-((5-(甲氧基甲基)呋喃-2-基)甲基)-4-硝基-2 H-1,2,3-三唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，(5-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)呋喃-2-基)甲醇(WO 2009077990A1)(186 mg，0.83 mmol)於CH2Cl2(3.0 mL)中之溶液添加至Ag2O(288 mg，1.24 mmol)及MeI(0.06 mL，0.99 mmol)之懸浮液中。在40℃下攪拌所得混合物(避光)隔夜。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑。藉由FC(7:3庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(7:3庚烷-EA)=0.27。LC-MS條件07：tR=0.74 min。 2-((5-(甲氧基甲基)呋喃-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在90℃下攪拌2-((5-(甲氧基甲基)呋喃-2-基)甲基)-4-硝基-2H-1,2,3-三唑(97 mg，0.35 mmol)、鐵粉(59 mg，1.04 mmol)及NH4Cl(94 mg，1.74 mmol)於EtOH(1.6 mL)與水(0.8 mL)之混合物中之混合物2小時。反應混合物趁熱過濾且在減壓下濃縮。相繼添加CH2Cl2(20 mL)及1 N NaOH(10 mL)。分離各層且水層用CH2Cl2(10 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(95:5 CH2Cl2-MeOH)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(95:5 CH2C12-MeOH)=0.39。LC-MS條件07：tR=0.51 min，[M+H]+=209.34。 2-(甲氧基甲基)噻吩：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，市售噻吩-2-基甲醇(1.46 g，12.8 mmol)於CH2Cl2(7.5 mL)中之溶液相繼用MeI(3.0 mL，48.2 mmol)及Ag2O(4.44 g，19.1 mmol)處理且在40℃下攪拌所得混合物(避光)隔夜。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑。藉由FC(95:5庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.67。 5-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲醛：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在-75℃下用N,N,N',N'-四甲基-乙二胺(2.69 ml，17.7 mmol)及n-BuLi(6.5 mL 2.7 M之庚烷溶液，17.7 mmol)逐滴處理2-(甲氧基甲基)噻吩(1.23 g，9.58 mmol)於THF(50.0 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌所得混合物90分鐘。接著添加DMF(4.03 mL，52.1 mmol)且所得混合物溫和升溫至室溫。接著混合物傾至NH4Cl飽和水溶液(40 mL)上且有機層用EA(3×20 mL)萃取，且合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(梯度自95:5庚烷-EA至85:15庚烷-EA)純化殘餘物得到呈橙色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.62 min。 (5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲醇：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下用NaBH4(379 mg，10.0 mmol)處理5-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲醛(782 mg，5.01 mmol)於EtOH(10 mL)中之溶液且在0℃下攪拌所得溶液5分鐘且接著升溫至室溫。添加水(5 mL)及EA(5 mL)。水層用EA(2×15 mL)萃取且合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.51 min。 2-((5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-4-硝基-2 H-1,2,3-三唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下相繼用Et3N(1.19 mL，8.53 mmol)以及DMAP(70 mg，0.57 mmol)及Ms-Cl(0.57 mL，7.39 mmol)處理(5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲醇(900 mg，5.69 mmol)於無水CH2Cl2(20.0 mL)中之溶液。在0℃下攪拌1小時後，反應物用水(5 mL)淬滅。分離各層且水層用CH2Cl2(2×10 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到1.38 g呈橙色油狀之粗甲烷磺酸(5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲酯。LC-MS條件07：tR=0.51 min。此粗物質於DMF(10.0 mL)中之溶液添加至用DIPEA(1.96 mL，11.9 mmol)預處理30分鐘之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(7.05 g於DMF中之9.6%溶液，5.93 mmol)於DMF(15.0 mL)中之溶液中且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。相繼添加水(10 mL)及EA(10 mL)。水層用EA(2×15mL)萃取且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(梯度自95：5庚烷-EA至80:20庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC：滯留因數(8：2庚烷-EA)=0.36。LC-MS條件07：tR=0.80 min。 2-((5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在50℃下攪拌2-((5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-4-硝基-2H-1,2,3-三唑(169 mg，0.67 mmol)、鐵粉(131 mg，2.33 mmol)及NH4Cl(215 mg，3.99 mmol)於EtOH(4.6 mL)與水(0.8 mL)之混合物中之混合物30分鐘。反應混合物趁熱過濾且在減壓下濃縮。相繼添加CH2Cl2(20 mL)及3 N NaOH(5 mL)。分離各層且水層用CH2Cl2(3×15 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.58 min，[M+H]+=225.18。 2-((4-硝基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑-4-甲酸甲酯：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，2-(氯甲基)噻唑-4-甲酸甲酯(S. A. Hermitage等人，Organic Process Research & Development,5,37-44,2001)(2.05 g，10.7 mmol)於DMF(20.0 mL)中之溶液添加至經DIPEA(3.21 mL，19.4 mmol)預處理30分鐘之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(T. E. Eagles等人，Organic preparations and procedures 2(2),117-119,1970；P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8,51-56,1971)(11.53 g於DMF中之8%溶液，9.70 mmol)於DMF(20.0 mL)中之溶液中且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。相繼添加水(50 mL)及EA(50 mL)。分離各層且水層用EA(2×50 mL)萃取，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(梯度自60:40庚烷-EA至50:50庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物。TLC：滯留因數(6:4庚烷-EA)=0.31。LC-MS條件07：tR=0.67 min，[M+H]+=270.21。 (2-((4-硝基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑-4-基)甲醇：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下用DiBAL-H(14.3 mL於THF中之1.0 M溶液，14.3 mmol)逐滴處理2-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑-4-甲酸甲酯(1.10 g，4.08 mmol)於THF(30 mL)中之溶液且在0℃下攪拌所得溶液1小時。添加若歇爾鹽溶液(100 mL)且在室溫下攪拌混合物1小時。水層用EA(2×40 mL)萃取且合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.53 min；[M+H]+=241.95。 4-(甲氧基甲基)-2-((4-硝基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，(2-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑-4-基)甲醇(672 mg，2.79 mmol)於CH2Cl2(15.0 mL)中之溶液添加至Ag2O(968 mg，4.18 mmol)及MeI(0.52 mL，8.36 mmol)之懸浮液中。在40℃下攪拌所得混合物(避光)隔夜。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑。藉由FC(6:4庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.66 min，[M+H]+=226.27。 2-((4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在75℃下攪拌4-(甲氧基甲基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑(85 mg，0.31 mmol)、鐵粉(66 mg，1.17 mmol)及NH4Cl(108 mg，2.0 mmol)於EtOH(2.0 mL)與水(1.0 mL)之混合物中之混合物25分鐘。反應混合物趁熱過濾且在減壓下濃縮。相繼添加CH2Cl2(15 mL)及1 N NaOH(10 mL)。分離各層且水層用CH2Cl2(3×10 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.47 min，[M+H]+=226.30。 4-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，4-(氯甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(WO 2009077990 A1)(2.16 g，10.5 mmol)於DMF(15.0 mL)中之溶液添加至經DIPEA(1.82 mL，2.33 mmol)預處理30分鐘之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(T. E. Eagles等人,Organic preparations and procedures 2(2),117-119,1970；P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8,51-56,1971)(8.0 g於DMF中之10%溶液，7.01 mmol)於DMF(15.0 mL)中之溶液中且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。相繼添加水(50 mL)及EA(50 mL)。分離各層且水層用水(50 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(60:40庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC：滯留因數(7:3庚烷-EA)=0.36。LC-MS條件07：tR=0.76 min，[M+H]+=284.28。 (4-((4-硝基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑-2-基)甲醇：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下用DiBAL-H(11.3 mL於甲苯中之1.0 M溶液，11.3 mmol)逐滴處理4-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(845 mg，2.98 mmol)於THF(30 mL)中之溶液且在0℃下攪拌所得溶液1小時。添加若歇爾鹽溶液(100 mL)且在室溫下攪拌混合物1小時。水層用EA(2×40 mL)萃取且合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(40:60庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC：滯留因數(4:6庚烷-EA)=0.25。LC-MS條件07：tR=0.54 min，[M+H]+=241.95。 2-(甲氧基甲基)-4-((4-硝基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，(4-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑-2-基)甲醇(419 mg，1.74 mmol)於CH2Cl2(15.0 mL)中之溶液添加至Ag2O(604 mg，2.61 mmol)及MeI(0.33 mL，5.21 mmol)之懸浮液中。在40℃下攪拌所得混合物(避光)隔夜。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:1庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC：滯留因數(1:1庚烷-EA)=0.36。LC-MS條件07：tR=0.68 min，[M+H]+=256.27。 2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在100℃下攪拌2-(甲氧基甲基)-4-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑(200 mg，0.78 mmol)、鐵粉(133 mg，2.35 mmol)及NH4Cl(212 mg，3.92 mmol)於EtOH(10.0 mL)與水(5.0 mL)之混合物中之混合物2小時。反應混合物趁熱過濾且在減壓下濃縮。相繼添加CH2Cl2(40 mL)及1 N NaOH(20 mL)。分離各層且水層用CH2Cl2(10 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到標題化合物，藉由製備型HPLC純化得到無色油狀物。LC-MS條件07：tR=0.47 min，[M+H]+=226.30。 ( E)-(2-苯乙烯基唑-4-基)甲醇：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下用DiBAL-H(85.0 mL於甲苯中之1.0 M溶液，85.0 mmol)逐滴處理(E)-2-苯乙烯基唑-4-甲酸乙酯(WO 2009077990 A1)(8.5 g，34.9 mmol)於THF(28.3 mL)中之溶液且在0℃下攪拌所得溶液1.5小時。相繼添加若歇爾鹽溶液及EA且在室溫下攪拌混合物24小時。水層用EA(3×40 mL)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈橙色油狀之標題化合物。TLC：滯留因數(1:1庚烷-EA)=0.20。LC-MS條件07：tR=0.71 min，[M+H]+=202.15。 ( E)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-苯乙烯基唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下相繼用第三丁基氯二甲基矽烷(8.52 g，53.67 mmol)及咪唑(3.69 g，53.67 mmol)處理(E)-(2-苯乙烯基唑-4-基)甲醇(5.40 g，26.8 mmol)於CH2Cl2(56.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得懸浮液1小時。添加水。萃取水層且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(梯度自庚烷至9:1庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC：滯留因數(9:1庚烷-EA)=0.35。LC-MS條件07：tR=1.08 min，[M+H]+=316.13。 4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)唑-2-甲醛：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，NaIO4(726 mg，3.33 mmol)於水(6.6 mL)中之溶液緩慢添加至劇烈攪拌之矽膠(4.46 g)於丙酮(13.2 mL)中之懸浮液中。接著在減壓下濃縮混合物且團塊狀固體於CH2Cl2中製成漿液且在減壓下蒸發溶劑。添加CH2Cl2(16.5 mL)且在室溫下用(E)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-苯乙烯基唑(350 mg，1.1 mmol)及RuCl3水合物(7.8 mg，0.03 mmol)處理反應混合物。在黑暗中在室溫下攪拌反應混合物隔夜，經矽膠過濾且在減壓下濃縮得到呈紅色油狀之標題化合物。TLC：滯留因數(1:3 EA-庚烷)=0.51。LC-MS條件07：tR=0.64 min。 1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)唑-2-基)乙醇：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下用三甲基鋁(1.11 mL於甲苯中之2.0 M溶液，2.22 mmol)逐滴處理4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)唑-2-甲醛(268 mg，1.11 mmol)於CH2Cl2(9.2 mL)中之溶液且在0℃下攪拌所得黃色溶液45分鐘。NH4Cl飽和水溶液添加至反應混合物中，用CH2Cl2(3×25 mL)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:1庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(1:1庚烷-EA)=0.40。LC-MS條件07：tR=0.85 min，[M]+=257.81。 1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)唑-2-基)乙酮：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用MnO2(1488 mg，5.05 mmol)處理1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)唑-2-基)乙醇(260 mg，1.01 mmol)於AcCN(7.1 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀之標題化合物。TLC：滯留因數(2:1庚烷-EA)=0.55。LC-MS條件07：tR=0.96 min，[M]+=255.89。 2-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)唑-2-基)丙-2-醇：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下用三甲基鋁(0.56 mL於甲苯中之2.0 M溶液，1.12 mmol)逐滴處理1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)唑-2-基)乙酮(171 mg，0.67 mmol)於CH2Cl2(5.6 mL)中之溶液且在0℃下攪拌所得黃色溶液90分鐘。NH4Cl飽和水溶液添加至反應混合物中，用CH2Cl2(3×25 mL)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.88 min，[M+H]+=272.20。 4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(2-甲氧基丙-2-基)唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，相繼用MeI(0.08 mL，1.35 mmol)及Ag2O(196 mg，0.85 mmol)處理2-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)唑-2-基)丙-2-醇(153 mg，0.56 mmol)於CH2Cl2(0.4 mL)中之溶液。在40℃下攪拌所得混合物(避光)隔夜。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑。藉由FC(7:3庚烷-EA)純化殘餘物得到呈橙色油狀之標題化合物。TLC：滯留因數(7:3庚烷-EA)=0.40。LC-MS條件07：tR=0.99 min，[M+H]+=286.20。 (2-(2-甲氧基丙-2-基)唑-4-基)甲醇：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下用TBAF(0.39 mL於THF中之1 M溶液，0.39 mmol)處理4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(2-甲氧基丙-2-基)唑(110 mg，0.39 mmol)於THF(1.8 mL)中之溶液且在0℃下攪拌所得混合物45分鐘。反應混合物用EA(10 mL)稀釋，用NH4Cl飽和水溶液(5 mL)及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(3:7庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(3:7庚烷-EA)=0.20。LC-MS條件07：tR=0.44 min，[M+H]+=172.01。 2-(2-甲氧基丙-2-基)-4-((4-硝基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下相繼用Et3N(0.03 mL，0.23 mmol)以及DMAP(2.2 mg，0.02 mmol)及Ms-Cl(0.02 mL，0.23 mmol)處理(2-(2-甲氧基丙-2-基)唑-4-基)甲醇(31 mg，0.18 mmol)於無水CH2Cl2(1.4 mL)中之溶液。在0℃下攪拌30分鐘後，反應物用水(10 mL)淬滅。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到44 mg呈黃色油狀之粗甲烷磺酸(2-(2-甲氧基丙-2-基)唑-4-基)甲酯。LC-MS條件07：tR=0.62 min，[M+H]+=250.00。此粗物質(44 mg)於DMF(0.4 mL)中之溶液添加至經DIPEA(0.06 mL，0.34 mmol)預處理30分鐘之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(T. E. Eagles等人，Organic preparations and procedures 2(2),117-119,1970；P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8,51-56,1971)(203 mg於DMF中之9.6%溶液，0.17 mmol)於DMF(0.4 mL)中之溶液中且在50℃下攪拌反應混合物24小時。相繼添加水(5 mL)及EA(5 mL)。水層用EA(10 mL)萃取且合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:1庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(1:1庚烷-EA)=0.43。LC-MS條件07：tR=0.72 min，[M]+=267.96。 2-((2-(2-甲氧基丙-2-基) 唑-4-基)甲基)-2 H -1,2,3-三唑-4-胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在85℃下攪拌2-(2-甲氧基丙-2-基)-4-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)唑(33 mg，0.12 mmol)、鐵粉(21 mg，0.37 mmol)及NH4Cl(33 mg，0.62 mmol)於EtOH(0.4 mL)與水(0.2 mL)之混合物中之混合物30分鐘。反應混合物趁熱過濾且在減壓下濃縮。相繼添加CH2Cl2(5 mL)及1 N NaOH(5 mL)。分離各層且水層用CH2Cl2(5×5 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈橙色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.51 min；[M]+=237.17。 2-溴-5-(甲氧基甲基)噻唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，相繼用MeI(0.46 mL，7.33 mmol)及Ag2O(2.12 g，9.16 mmol)處理(2-溴噻唑-5-基)甲醇(WO 2009/077990，第92頁)(1.19 g，6.11 mmol)於CH2Cl2(4.0 mL)中之溶液且在40℃下攪拌所得混合物(避光)隔夜。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑。藉由FC(7:3庚烷-EA)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(7:3庚烷-EA)=0.33。LC-MS條件07：tR=0.66 min，[M+H]+=209.93。 (5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲醇：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在-70℃下用n-BuLi(2.98 mL於己烷中之1.6 M溶液，4.76 mmol)逐滴處理2-溴-5-(甲氧基甲基)噻唑(944 mg，4.54 mmol)於Et2O(10.0 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌所得混合物30分鐘。接著添加DMF(0.56 mL，7.26 mmol)且在-70℃下攪拌所得混合物20分鐘。添加NH4Cl飽和水溶液，有機層用EA(3×20 mL)萃取且合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到543 mg呈黃色油狀之5-(甲氧基甲基)噻唑-2-甲醛：TLC：滯留因數(庚烷-EA)=0.32。在0℃下用NaBH4(169 mg，4.29 mmol)處理此物質於MeOH(10 mL)中之溶液。在0℃下15分鐘後，相繼添加水及EA。有機層用EA(3×20 mL)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:2庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(1:2庚烷-EA)=0.25。LC-MS條件07：tR=0.42 min，[M+H]+=160.17。 5-(甲氧基甲基)-2-((4-硝基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下相繼用Et3N(0.23 mL，1.63 mmol)以及DMAP(15.6 mg，0.13 mmol)及Ms-Cl(0.13 mL，1.59 mmol)處理(5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲醇(201 mg，1.26 mmol)於無水CH2Cl2(10.0 mL)中之溶液。在0℃下攪拌30分鐘後，反應物用水(10 mL)淬滅。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到300 mg呈橙色油狀之粗甲烷磺酸(5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲酯。LC-MS條件07：tR=0.59 min，[M+H]+=238.07。此粗物質(300 mg)於DMF(3.0 mL)中之溶液添加至經DIPEA(0.43 mL，2.53 mmol)預處理30分鐘之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(1.50 g於DMF中之9.6%溶液，1.26 mmol)於DMF(3.0 mL)中之溶液中且在50℃下攪拌反應混合物24小時。相繼添加水(10 mL)及EA(10 mL)。水層用EA(10 mL)萃取且合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:1庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(1:1庚烷-EA)=0.29。LC-MS條件07：tR=0.70 min，[M+H]+=255.85。 2-((5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在85℃下攪拌5-(甲氧基甲基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑(80 mg，0.31 mmol)、鐵粉(53 mg，0.93 mmol)及NH4Cl(84 mg，1.56 mmol)於EtOH(1.0 mL)與水(0.5 mL)之混合物中之混合物30分鐘。反應混合物趁熱過濾且在減壓下濃縮。相繼添加CH2Cl2(5 mL)及1 N NaOH(5 mL)。分離各層且水層用CH2Cl2(2×5 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.49 min；[M+H]+=226.17。 (5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)甲醇：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在-70℃下用n-BuLi(4.25 mL於己烷中之1.6 M溶液，6.81 mmol)逐滴處理2-溴-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(WO 2009/077990，第92頁)(2.0 g，6.49 mmol)於Et2O(14.0 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌所得混合物30分鐘。接著添加DMF(0.80 mL，10.38 mmol)且在-70℃下攪拌所得混合物20分鐘。添加NH4Cl飽和水溶液，有機層用EA(3×20 mL)萃取且合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到1.50 g呈黃色油狀之5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-甲醛：TLC：滯留因數(庚烷-EA)=0.31。LC-MS條件07：tR=1.00 min，[M+H]+=257.93。在0℃下用NaBH4(286 mg，7.25 mmol)處理此物質於MeOH(10 mL)中之溶液。在0℃下30分鐘後，相繼添加水及EA。有機層用EA(3×20 mL)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:1庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(1:1庚烷-EA)=0.33。LC-MS條件07：tR=0.87 min，[M+H]+=260.06。 5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(甲氧基甲基)噻唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，相繼用MeI(0.35 mL，5.57 mmol)及Ag2O(1.61 g，6.97 mmol)處理(5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)甲醇(1.21 g，4.65 mmol)於CH2Cl2(3.0 mL)中之溶液且在40℃下攪拌所得混合物(避光)隔夜。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑。藉由FC(4:1庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(4:1庚烷-EA)=0.27。LC-MS條件07：tR=0.99 min，[M+H]+=273.95。 (2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲醇：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下用TBAF(5.30 mL於THF中之1 M溶液，5.30 mmol)處理5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(甲氧基甲基)噻唑(721 mg，2.64 mmol)於THF(20 mL)中之溶液且在0℃下攪拌所得混合物45分鐘。反應混合物用EA稀釋，用NH4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:9庚烷-EA)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(1:9庚烷-EA)=0.27。LC-MS條件07：tR=0.41 min，[M+H]+=160.01。 2-(甲氧基甲基)-5-((4-硝基-2 H-l,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下相繼用Et3N(0.36 mL，2.59 mmol)以及DMAP(25 mg，0.20 mmol)及Ms-Cl(0.20 mL，2.53 mmol)處理(2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲醇(319 mg，2.00 mmol)於無水CH2Cl2(15.0 mL)中之溶液。在0℃下攪拌30分鐘後，反應物用水(10 mL)淬滅。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到469 mg(定量)呈黃色油狀之粗甲烷磺酸(2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲酯：TLC：滯留因數(1:4庚烷-EA)=0.39。此粗物質(469 mg)於DMF(4.5 mL)中之溶液添加至經DIPEA(0.68 mL，3.96 mmol)預處理30分鐘之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(2.35 g於DMF中之9.6%溶液，1.98 mmol)於DMF(4.5 mL)中之溶液中且在50℃下攪拌反應混合物4天。相繼添加水(10 mL)及EA(10 mL)。水層用EA(10 mL)萃取且合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:1庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(1:1庚烷-EA)=0.33。LC-MS條件07：tR=0.72 min，[M+H]+=255.95。 2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在85℃下攪拌2-(甲氧基甲基)-5-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑(109 mg，0.43 mmol)、鐵粉(72 mg，1.28 mmol)及NH4Cl(115 mg，2.14 mmol)於EtOH(2.0 mL)與水(1.0 mL)之混合物中之混合物15分鐘。反應混合物趁熱過濾且在減壓下濃縮。相繼添加CH2Cl2(5 mL)及1 N NaOH(5 mL)。分離各層且水層用CH2Cl2(2×5 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.50 min；[M+H]+=225.93。 2-(2-(氯甲基)唑-4-基)丙-2-醇：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下用氯化甲基鎂(51.8 mL於THF中之3.0 M溶液，155.49 mmol)逐滴處理2-(氯甲基)唑-4-甲酸甲酯(Organic Process Research & Development 2001,5,37-44)(13.00 g，74.04 mmol)於THF(433 mL)中之溶液且在0℃下攪拌所得橙色溶液1.5小時。反應混合物小心傾至冰冷NH4Cl飽和水溶液(300 mL)上。其用EA(3×200 mL)萃取且合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(6:4庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(6:4庚烷-EA)=0.24。LC-MS條件06：tR=0.49 min。 2-(氯甲基)-4-(2-甲氧基丙-2-基)唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，用Ag2O(396 mg，1.71 mmol)處理2-(2-(氯甲基)唑-4-基)丙-2-醇(200 mg，1.14 mmol)於MeI(3.5 mL)中之溶液且在40℃下攪拌所得混合物(避光)26小時。過濾反應混合物且在減壓下移除MeI。藉由FC(7:3庚烷-EA)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(7:3庚烷-EA)=0.33。LC-MS條件06：tR=0.64 min，[M+H]+=190.17。 4-(2-甲氧基丙-2-基)-2-((4-硝基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，2-(氯甲基)-4-(2-甲氧基丙-2-基)唑(134 mg，0.71 mmol)於DMF(2.0 mL)中之溶液添加至經DIPEA(0.24 mL，1.41 mmol)預處理30分鐘之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(T. E. Eagles等人，Organic preparations and procedures 2(2),117-119,1970；P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8,51-56,1971)(1.01 g於DMF中之8%溶液，0.71 mmol)於DMF(2.0 mL)中之溶液中且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。相繼添加水(16 mL)及EA(16 mL)。分離各層且有機層用水(3×6 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:1庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(1:1庚烷-EA)=0.33。LC-MS條件06：tR=0.69 min，[M+H]+=268.13。 2-((4-(2-甲氧基丙-2-基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在85℃下攪拌4-(2-甲氧基丙-2-基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)唑(56 mg，0.21 mmol)、鐵粉(35 mg，0.63 mmol)及NH4Cl(57 mg，1.05 mmol)於EtOH(1.0 mL)與水(0.5 mL)之混合物中之混合物15分鐘。反應混合物趁熱過濾且在減壓下濃縮。相繼添加CH2Cl2(2 mL)及1 N NaOH(2 mL)。分離各層且水層用CH2Cl2(2 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS條件06：tR=0.46 min；[M+H]+=238.09。 (2-(氯甲基)唑-4-基)甲醇：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下用DiBAL-H(242 mL於THF中之1.0 M溶液，242.0 mmol)逐滴處理2-(氯甲基)唑-4-甲酸甲酯(Organic Process Research & Development 2001,5,37-44)(12.50 g，71.20 mmol)於THF(400 mL)中之溶液且在0℃下攪拌所得溶液1小時且接著升溫至室溫。反應混合物小心傾至若歇爾鹽溶液(600 mL)上且添加EA(250 mL)。攪拌混合物1.5小時。水層用EA(2×250 mL)萃取且合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:4庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(1:4庚烷-EA)=0.28。LC-MS條件07：tR=0.39 min；[M+H]+=147.98。 2-(氯甲基)-4-(甲氧基甲基)唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，相繼用MeI(4.05 mL，65.06 mmol)及Ag2O(18.85 g，81.32 mmol)處理(2-(氯甲基)唑-4-基)甲醇(8.00 g，54.22 mmol)於CH2Cl2(32.0 mL)中之溶液且在40℃下攪拌所得混合物(避光)隔夜。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑。藉由FC(6:4庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(6:4庚烷-EA)=0.31。LC-MS條件07：tR=0.54 min，[M+H]+=162.00。 4-(甲氧基甲基)-2-((4-硝基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，2-(氯甲基)-4-(甲氧基甲基)唑(1.38 g，8.55 mmol)於DMF(24.0 mL)中之溶液添加至經DIPEA(2.93 mL，17.10 mmol)預處理30分鐘之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(T. E. Eagles等人，Organic preparations and procedures 2(2),117-119,1970；P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8,51-56,1971)(10.16 g於DMF中之9.6%溶液，8.55 mmol)於DMF(24.0 mL)中之溶液中且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。相繼添加水(200 mL)及EA(200 mL)。分離各層且有機層用水(70 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(4:6庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(4:6庚烷-EA)=0.38。LC-MS條件07：tR=0.63 min。 2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在85℃下攪拌4-(甲氧基甲基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)唑(1.46 g，6.10 mmol)、鐵粉(1.03 g，18.31 mmol)及NH4Cl(1.65 g，30.52 mmol)於EtOH(30.0 mL)與水(15.0 mL)之混合物中之混合物15分鐘。反應混合物趁熱過濾且在減壓下濃縮。相繼添加CH2Cl2(55 mL)及1 N NaOH(33 mL)。分離各層且水層用CH2Cl2(5×50 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.42 min；[M+H]+=210.09。 2-(乙醯氧基甲基)唑-4-甲酸甲酯：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，相繼用乙酸酐(8.0 mL)及乙酸鈉(39.72 g，484.14 mmol)處理2-(氯甲基)唑-4-甲酸甲酯(Organic Process Research & Development 2001,5,37-44)(20.00 g，113.91 mmol)於乙酸(80 mL)中之溶液。在120℃下攪拌反應混合物3小時。在室溫下添加EA(400 mL)且懸浮液用碳酸鈉飽和水溶液中和。分離各層且水層用EA(2×400 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS條件06：tR=0.48 min，[M+H]+=200.41。 2-(羥甲基)唑-4-甲酸甲酯：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，鈉(1.32 g，57.42 mmol)逐份添加至MeOH(145 mL)中。接著添加2-(乙醯氧基甲基)唑-4-甲酸甲酯(23.30 g，116.99 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。接著添加NH4Cl飽和水溶液(760 mL)且混合物用EA(2×760 mL)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈白色固體狀之標題化合物：TLC：滯留因數(1:9庚烷-EA)=0.33。LC-MS條件06：tR=0.31 min，[M+H]+=158.15。 2-(甲氧基甲基)唑-4-甲酸甲酯：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，相繼用MeI(0.11 mL，1.76 mmol)及Ag2O(511 mg，2.21 mmol)處理2-(羥甲基)唑-4-甲酸甲酯(231 mg，1.47 mmol)於CH2Cl2(0.9 mL)中之溶液且在40℃下攪拌所得混合物(避光)隔夜。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:1庚烷-EA)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(1:1庚烷-EA)=0.33。LC-MS條件07：tR=0.49 min，[M+H]+=172.20。 (2-(甲氧基甲基)唑-4-基)甲醇：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下用LiAlH4(1.35 mL於THF中之1.0 M溶液，1.35 mmol)逐滴處理2-(甲氧基甲基)唑-4-甲酸甲酯(192 mg，1.12 mmol)於THF(11 mL)中之溶液且在0℃下攪拌所得溶液20分鐘。反應混合物用水(1.0 mL)、1 N NaOH(1.0 mL)小心處理，接著用水(1.0 mL)處理且在室溫下攪拌混合物1小時。過濾所得懸浮液，用EA萃取且合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈棕色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.33 min；[M+H]+=144.08。 2-(甲氧基甲基)-4-((4-硝基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在0℃下相繼用Et3N(0.10 mL，0.69 mmol)以及DMAP(6.6 mg，0.05 mmol)及Ms-Cl(0.05 mL，0.67 mmol)處理(2-(甲氧基甲基)唑-4-基)甲醇(76 mg，0.53 mmol)於無水CH2Cl2(5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌30分鐘後，反應物用水(5 mL)淬滅。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到118 mg呈棕色油狀之粗甲烷磺酸(2-(甲氧基甲基)唑-4-基)甲酯。LC-MS條件07：tR=0.51 min，[M+H]+=222.02。此粗物質(118 mg)於DMF(1.3 mL)中之溶液添加至經DIPEA(0.18 mL，1.07 mmol)預處理30分鐘之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(635 mg於DMF中之9.6%溶液，0.53 mmol)於DMF(1.3 mL)中之溶液中且在50℃下攪拌反應混合物24小時。相繼添加水(10 mL)及EA(10 mL)。水層用EA(10 mL)萃取且合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:1庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(1:1庚烷-EA)=0.31。LC-MS條件07：tR=0.62 min，[M+H]+=240.10。 2-((2-(甲氧基甲基)唑-4-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在85℃下攪拌2-(甲氧基甲基)-4-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)唑(21 mg，0.09 mmol)、鐵粉(15 mg，0.26 mmol)及NH4Cl(24 mg，0.44 mmol)於EtOH(1.0 mL)與水(0.5 mL)之混合物中之混合物15分鐘。反應混合物趁熱過濾且在減壓下濃縮。相繼添加CH2Cl2(5 mL)及1 N NaOH(5 mL)。分離各層且水層用CH2Cl2(2×5 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.41 min；[M+H]+=210.22。 2-(氯甲基)-4-(乙氧基甲基)唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，相繼用EtI(0.28 mL，3.39 mmol)及Ag2O(1.18 g，5.08 mmol)處理(2-(氯甲基)唑-4-基)甲醇(500 mg，3.39 mmol)於CH2Cl2(2.0 mL)中之溶液且在40℃下攪拌所得混合物(避光)隔夜。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑。藉由FC(7:3庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(7:3庚烷-EA)=0.29。LC-MS條件07：tR=0.62 min，[M+H]+=176.26。 4-(乙氧基甲基)-2-((4-硝基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)唑：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，2-(氯甲基)-4-(乙氧基甲基)唑(260 mg，1.48 mmol)於DMF(4.2 mL)中之溶液添加至經DIPEA(0.51 mL，2.96 mmol)預處理30分鐘之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(T. E. Eagles等人，Organic preparations and procedures 2(2),117-119,1970；P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8,51-56,1971)(1.76 g於DMF中之9.6%溶液，1.48 mmol)於DMF(4.2 mL)中之溶液中且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。相繼添加水(20 mL)及EA(20 mL)。分離各層且有機層用水(3×10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(1:1庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(1:1庚烷-EA)=0.40。LC-MS條件07：tR=0.69 min，[M+H]+=254.06。 2-((4-(乙氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在85℃下攪拌4-(乙氧基甲基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)唑(115 mg，0.45 mmol)、鐵粉(77 mg，1.36 mmo1)及NH4Cl(123 mg，2.27 mmol)於EtOH(2.4 mL)與水(1.2 mL)之混合物中之混合物15分鐘。反應混合物趁熱過濾且在減壓下濃縮。相繼添加CH2Cl2(25 mL)及1 N NaOH(25 mL)。分離各層且水層用CH2Cl2(5×25 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS條件07：tR=0.48 min；[M+H]+=224.09。 製備實例實例1： N-(2-((4-(2-甲氧基丙-2-基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(5.6 mg，0.05 mmol)、HOBt(29.9 mg，0.22 mmol)、EDC(88.3 mg，0.46 mmol)及DIPEA(0.13 mL，0.74 mmol)處理2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第112頁)(40.0 mg，0.18 mmol)於CH2Cl2(1.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物45分鐘。接著添加2-((4-(2-甲氧基丙-2-基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(43.7 mg，0.18 mmol)於CH2Cl2(0.8 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(2.0 mL)稀釋，分離各層且有機相用水(2.0 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(4:6庚烷-EA)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(4:6庚烷-EA)=0.35。LC-MS條件06：tR=0.94 min，[M+H]+=437.34。 實例2： N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(160 mg，1.31 mmol)、HOBt(854 mg，6.32 mmol)、EDC(2.52 g，13.15 mmol)及DIPEA(3.60 mL，21.03 mmol)處理2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第112頁)(1.14 g，5.26 mmol)於CH2Cl2(30 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物45分鐘。接著添加2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(1.10 g，5.26 mmol)於CH2Cl2(22 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(45 mL)稀釋，分離各層且有機相用水(45 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(4:6庚烷-EA)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(4:6庚烷-EA)=0.20。LC-MS條件07：tR=0.88 min，[M+H]+=409.11。 實例3： N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-苯基唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(143 mg，1.17 mmol)、HOBt(763 mg，5.65 mmol)、EDC(2.25 g，11.75 mmol)及DIPEA(3.22 mL，18.80 mmol)處理2-甲基-5-苯基唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第113頁)(955 mg，4.70 mmol)於CH2Cl2(27 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物45分鐘。接著添加2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(983 mg，4.70 mmol)於CH2Cl2(20 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(40 mL)稀釋，分離各層且有機相用水(40 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由EA結晶純化殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物：TLC：滯留因數(4:6庚烷-EA)=0.14。LC-MS條件07：tR=0.84 min，[M+H]+=395.44。 實例4：5-(3-氯苯基)- N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基唑-4-甲醯胺：
    使用5-(3-氯苯基)-2-甲基-唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第113頁)根據GP1進行合成。LC-MS條件10：tR=1.14 min，[M+H]+=429.05。 實例5： N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)唑-4-甲醯胺：
    使用2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第113頁)根據GP1進行合成。LC-MS條件10：tR=1.18 min，[M+H]+=463.03。 實例6：5-(3-氯苯基)- N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)唑-4-甲醯胺：
    使用5-(3-氯苯基)唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第114頁)根據GP1進行合成。LC-MS條件10：tR=1.03 min，[M+H]+=415.02。 實例7： N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)唑-4-甲醯胺：
    使用5-(3-甲氧基苯基)唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第114頁)根據GP1進行合成。LC-MS條件10：tR=0.92 min，[M+H]+=411.09。 實例8： N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺：
    使用5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第112頁)根據GP1進行合成。LC-MS條件10：tR=1.02 min，[M+H]+=425.08。 實例9：5-(3-氟苯基)- N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基唑-4-甲醯胺：
    使用5-(3-氟苯基)-2-甲基唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第112頁)根據GP1進行合成。LC-MS條件10：tR=1.04 min，[M+H]+=413.07。 實例10： N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺：
    使用5-(間甲苯基)唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第114頁)根據GP1進行合成。LC-MS條件10：tR=1.00 min，[M+H]+=395.12。 實例11： N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)唑-4-甲醯胺：
    使用2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第113頁)根據GP1進行合成。LC-MS條件10：tR=1.22 min，[M+H]+=479.05。 實例12：2-環丙基- N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺：
    使用2-環丙基-5-(間甲苯基)唑-4-甲酸(以與WO 2009/077990，第114頁中2-環丙基-5-苯基-唑-4-甲酸相同之方法製備，但以3-側氧基-3-(間甲苯基)丙酸乙酯為起始物質)根據GP1進行合成。LC-MS條件10：tR=1.25 min，[M+H]+=435.09。 實例13： N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯基唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(8 mg，0.07 mmol)、HOBt(43 mg，0.32 mmol)、EDC(127 mg，0.67 mmol)及DIPEA(0.18 mL，1.06 mmol)處理市售5-苯基唑-4-甲酸(50 mg，0.26 mmol)於CH2Cl2(1.3 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物45分鐘。接著添加2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(55 mg，0.26 mmol)於CH2Cl2(1.3 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(5 mL)稀釋，分離各層且有機相用水(5 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(4:6庚烷-EA)純化殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物：TLC：滯留因數(4:6庚烷-EA)=0.13。LC-MS條件07：tR=0.81 min，[M+H]+=381.14。 實例14： N-(2-((4-(乙氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(5.8 mg，0.05 mmol)、HOBt(31 mg，0.23 mmol)、EDC(91 mg，0.48 mmol)及DIPEA(0.13 mL，0.76 mmol)處理2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲酸(WO 2009/077990，第112頁)(42 mg，0.20 mmol)於CH2Cl2(1.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物45分鐘。接著添加2-((4-(乙氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(43 mg，0.19 mmol)於CH2Cl2(0.9 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(10 mL)稀釋，分離各層且有機相用水(10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(3:7庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(3:7庚烷-EA)=0.34。LC-MS條件07：tR=0.91 min，[M+H]+=423.14。 實例15： N -(2-((4-(乙氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯基唑-4-甲醯胺：
    在火焰乾燥之配備有磁性攪拌棒且處於惰性氛圍(N2)下之圓底燒瓶中，在室溫下用DMAP(5.8 mg，0.05 mmol)、HOBt(31 mg，0.23 mmol)、EDC(91 mg，0.48 mmol)及DIPEA(0.13 mL，0.76 mmol)處理市售5-苯基唑-4-甲酸(36 mg，0.19 mmol)於CH2Cl2(1.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物45分鐘。接著添加2-((4-(乙氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(43 mg，0.19 mmol)於CH2Cl2(0.9 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(10 mL)稀釋，分離各層且有機相用水(10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(3:7庚烷-EA)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物：TLC：滯留因數(3:7庚烷-EA)=0.34。LC-MS條件07：tR=0.84 min，[M+H]+=395.08。 II.生物學分析活體外分析
    根據以下實驗方法測定式(I)化合物之ALX受體促效活性。 實驗方法：細胞內鈣量測法：
    使表現重組人類ALX受體及G蛋白Gα16之細胞(HEK293-hALXR-Gα16)於生長培養基(GM)中生長至長滿80%。用細胞解離緩衝液(Invitrogen，13151-014)使細胞自培養皿剝離，且在室溫下，於1'000 rpm下離心5分鐘，收集於分析緩衝液(AB)(等份之漢克氏BSS(Hank's BSS，Gibco，14065-049)及無酚紅DMEM(Gibco，11880-028))中。在37℃、5% CO2下，於補充1 μM Fluo-4(AM)(Invitrogen，F14202)及20 mM HEPES(Gibco，15630-056)之AB中培養60分鐘後，洗滌細胞且再懸浮於AB中。接著依每孔70 μl中50'000個細胞接種細胞至384孔FLIPR分析板(Greiner，781091)上，且於1'000 rpm下離心1分鐘使其沈降。於DMSO中製備10 mM濃度之測試化合物之儲備溶液，且於AB中連續稀釋至活化劑量效應曲線所需的濃度。使用WKYMVm(Phoenix Peptides)作為參考促效劑。根據製造商之標準說明操作FLIPR Tetra器具(Molecular Devices)，添加4 μl之10 mM測試化合物之DMSO溶液，且在實驗之前先於分析緩衝液中稀釋，以獲得所需最終濃度。在添加測試化合物之前及之後監測lex=488 nm及lem=540 nm下之螢光變化。添加化合物後高於基線值之發射峰值係在減去基線值之後才送出。在減去基線值(添加AB時)之後相對於高濃度對照組(WKYMVm化合物，10 nM最終濃度)校正數值。
    所例示化合物針對ALX受體之促效活性(EC50值)示於表1中。
    比較測試結果
    與WO 2009/077990中揭示之化合物不同，連接至烷氧基-烷基醚部分之雜芳基的種類對本發明化合物之促效活性具有顯著較大的影響。僅在兩個經取代碳原子之間具有氮原子之雜芳基且尤其4位經烷氧基-烷基部分取代之唑-2,4-二基的情況下獲得高促效活性。藉由如上文所描述之細胞內鈣量測獲得表2中提供之結果。

    使用人類肝微粒體分析反應性代謝物與蛋白質之間的共價結合
    所述共價結合分析法之目標為在NADPH再生系統存在下培養後，測定每小時反應性代謝物與人類肝微粒體(HLM)之蛋白質之間的共價結合量。所量測之共價結合速率係以微微莫耳結合藥物當量/毫克蛋白質/小時表示。若化合物與蛋白質共價結合之趨勢較弱時，則此點將成為習知之優勢。 培養法
    放射性標記之化合物(3H或14C)係以10 μM之濃度與含1.0 mg/mL人類肝微粒體之0.1 M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)一起於單一96孔板中培養。為此，添加2.5 μL體積於各別溶劑(乙醇)中製備之1 mM儲備溶液至最終體積為250 μL。在不存在或存在NADPH再生系統下，與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(20 IU/ml脫氫酶，25 μl，包含含於0.1 M Tris緩衝液中之11 mM NADP鈉鹽、100 mM葡萄糖-6-磷酸二鈉鹽、100 mM MgCl2，pH 7.4)培養且另外在不存在或存在5 mM GSH下培養，以捕捉反應性中間物。亦測定無NADPH且未培養下之初始空白值，以測定非特異性快速結合。藉由添加25 μL NADPH再生系統開始反應，且在1小時後，在含有260 μL冰冷乙腈之Multiscreen深孔solvinert 96疏水性PTFE濾板(Millipore,Zug,瑞士)上添加200 μL培養混合物來終止反應。濾板在15℃之溫度下，在600 rpm下振盪15分鐘，使微粒體蛋白質完全沈澱。最終，沈澱之培養物於冰箱中，在4℃下儲存15分鐘。
    在10℃下，於1800 g下離心20分鐘，分離蛋白質與濾液。蛋白質集結粒使用800 μL甲醇/0.1%硫酸(v/v)，在10℃下，於1500 g下離心2分鐘，洗滌移除非特異性結合物。重複洗滌步驟6次。添加500 μL 0.1%(w/v)NaOH/1%(w/v)SDS水溶液，再度溶解經過洗滌之蛋白質集結粒。濾板在60℃下，於400 rpm下振盪45分鐘，且在35℃下，於2000 g下離心20分鐘。重複此步驟1次且合併蛋白質溶液。
    測定總放射性時，取等份400 μL蛋白質溶液與4 mL液體閃爍混合液(Irga Safe plus,Perkin Elmer,Zrich,瑞士)混合，且採用Tricarb 2300 TR液體閃爍分析器(Perkin Elmer)，藉助於外標準物(133Ba)進行螢光校正並在線上進行消光校正下進行分析。對於測定總蛋白質含量，使用BCA蛋白質分析套組(Perbio Science瑞士SA,Lausanne,瑞士)分析20 μL蛋白質溶液之等分試樣。與微粒體蛋白質之共價結合量之計算法如下：用在NADPH存在下所測得所藥物當量結合量(由背景值減去無NADPH下之藥物當量結合量)除以各孔中再溶解之經洗滌蛋白質集結粒之計算得到之蛋白質量，得到以微微莫耳/毫克蛋白質/小時表示之藥物當量結合量。 血漿穩定性分析
    用乳酸或氫氧化銨調整為pH 7.4之大鼠血漿或人類血漿在含有5% CO2之培養箱中在環繞式振盪下於37℃下平衡。藉由添加1 μM化合物(1 μl含於DMSO中之1 mM儲備溶液加至999 μl血漿中)起始反應。在0.01小時、0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時時，等分試樣(30 μl)轉移至置放於冰上含有90 μl MeOH之96孔板中以終止反應。在Eppendorf熱混合器上以1400 rpm渦旋20分鐘後，在4℃下以3220 g離心板20分鐘且用LC-MSMS分析上清液。於含有0.1%二氯松(dichlorvos)之血漿中製備校準樣品且與培養樣品平行分析以進行定量。接著計算半衰期(小時)。此外，測定Tlast時間後相對於開始時之濃度的各別化合物之剩餘濃度(表3)。
    資料表明實例2與參考化合物11相比在血漿中顯著更加穩定。 使用氚化化合物進行之血漿穩定性分析
    用乳酸調節為pH 7.4之大鼠血漿或人類血漿在環繞式振盪下於37℃下平衡。藉由添加10 μM氚化化合物(7.5 μl之含於DMSO之1 mM儲備溶液加至742.5 μl血漿中)起始反應。在開始時及4小時、6小時及24小時後，等分試樣(100 μl)轉移至置放於冰上之含有400 μl MeOH之管中以終止反應。分析盤在Eppendorf熱混合器上以1400 rpm渦轉混合20分鐘後，在4℃下以3220 g離心20分鐘，且用偶聯至H3-放射性偵測器之液相層析分析上清液之等分試樣。剩餘集結粒再在3次再懸浮循環中用AcCN進一步萃取，在eppendorf熱混合器上以2000 rpm混合20分鐘且離心(4℃下3220 g離心20分鐘)。量測收集之上清液中之總放射性。接著於1 NNaOH中溶解最終集結粒且量測總放射性(表4)。
    HPLC分析後，在不同時間點在第一次萃取循環之上清液中僅偵測到參考化合物11。參考化合物11自上清液消失，同時收集之集結粒中出現放射性，表明藥物相關物質與血漿蛋白質具有較強結合。
    权利要求:
    Claims (15)
    [1] 一種式(I)化合物， 其中R 1 表示未經取代或經鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)氟烷基或(C1-C2)氟烷氧基單取代之苯基；R 2 表示氫、甲基或環丙基；R 3 與R 4 相同且表示氫或甲基；且R 5 表示(C1-C2)烷基；或該化合物之鹽。
    [2] 如請求項1之式(I)化合物，其中R 1 表示未經取代或經氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單取代之苯基；R 2 表示氫或甲基；R 3 與R 4 相同且表示氫或甲基；且R 5 表示甲基；或該化合物之鹽。
    [3] 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物，其中R 1 表示未經取代或經氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單取代之苯基；或該化合物之鹽。
    [4] 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中在R 1 表示經單取代之苯基之情況下，該苯基於間位處經取代；或該化合物之鹽。
    [5] 如請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中R 2 表示氫或甲基；或該化合物之鹽。
    [6] 如請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中R 2 表示甲基；或該化合物之鹽。
    [7] 如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，其中R 3 及R 4 均表示氫；或該化合物之鹽。
    [8] 如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，其中R 3 及R 4 均表示甲基；或該化合物之鹽。
    [9] 如請求項1至8中任一項之式(I)化合物，其中R 5 表示甲基；或該化合物之鹽。
    [10] 如請求項1之式(I)化合物，其係選自由以下組成之群：N-(2-((4-(2-甲氧基丙-2-基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺；N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺；N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-苯基唑-4-甲醯胺；5-(3-氯苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)唑-4-甲醯胺；5-(3-氯苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)唑-4-甲醯胺；N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)唑-4-甲醯胺；N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；5-(3-氟苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺；N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)唑-4-甲醯胺；2-環丙基-N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺；及N-(2-((4-(甲氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯基唑-4-甲醯胺；或該化合物之鹽。
    [11] 如請求項1之式(I)化合物，其係選自由以下組成之群：N-(2-((4-(乙氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間甲苯基)唑-4-甲醯胺；及N-(2-((4-(乙氧基甲基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯基唑-4-甲醯胺；或該化合物之鹽。
    [12] 如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
    [13] 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分的如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種治療上惰性之賦形劑。
    [14] 一種如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以預防或治療選自以下之疾病的藥劑：發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、過敏性病狀、HIV介導之反轉錄病毒感染、心血管病症、神經炎症、神經病症、疼痛、朊病毒介導之疾病及類澱粉蛋白介導之病症；及用於調節免疫反應。
    [15] 如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防或治療選自以下之疾病：發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、過敏性病狀、HIV介導之反轉錄病毒感染、心血管病症、神經炎症、神經病症、疼痛、朊病毒介導之疾病及類澱粉蛋白介導之病症；及用於調節免疫反應。
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    法律状态:
    2020-12-01| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    IB2010055616||2010-12-07||
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